Ensayos clínicos y estudios experimentales

1 · Definición

Un ensayo aleatorizado es un estudio en el que el investigador asigna la exposición o el tratamiento, y lo hace al azar.

2 · Qué hace la aleatorización

No sirve para que los grupos sean “representativos”. Sirve para que sean comparables entre sí.

Al asignar al azar, cualquier característica —la edad, la gravedad inicial, el nivel socioeconómico, y también las que nadie midió ni se le ocurrieron— se reparte de manera equilibrada entre los grupos, salvo por fluctuación aleatoria que se puede cuantificar.

Eso es lo que ningún método estadístico logra. La regresión múltiple controla las variables que uno midió; la aleatorización equilibra todas.

El sorteo simple funciona bien con muchos participantes y puede desbalancear con pocos. Por eso se usan dos refinamientos:

• Por bloques. Se sortea dentro de grupitos de tamaño fijo —de a cuatro, de a seis— de modo que cada bloque quede repartido parejo. Evita terminar con 30 en un grupo y 50 en el otro.
• Estratificada. Se sortea por separado dentro de cada categoría de una variable pronóstica importante (centro, gravedad, grupo etario), para garantizar que esa variable quede equilibrada y no librada al azar.

3 · Dos cosas distintas: ocultar y enmascarar

Se confunden todo el tiempo y protegen de amenazas diferentes.

El ocultamiento de la asignación es previo: consiste en que quien decide si un participante entra al estudio no pueda saber a qué grupo le tocaría. Si el reclutador sabe que el próximo sobre es “tratamiento”, puede —sin mala intención— demorar a un paciente grave o apurar a uno leve, y ahí se acabó la comparabilidad que el sorteo iba a dar.

El enmascaramiento es posterior: que durante el estudio no se sepa quién recibió qué.

Quién no sabe	Nombre
El participante	Simple ciego
El participante y quien administra	Doble ciego
Además, quien evalúa el resultado	Triple ciego

El enmascaramiento importa más cuanto más subjetivo es el resultado: para mortalidad importa poco; para dolor, satisfacción o mejoría percibida, es decisivo. Cuando no se puede enmascarar —una cirugía, un programa educativo— se enmascara al menos a quien evalúa el resultado, que suele ser factible y evita el sesgo más grave.

4 · El grupo de comparación

Un ensayo sin grupo de control no permite concluir nada: mucha gente mejora sola, y sin comparación no hay forma de distinguir el efecto del tratamiento de la evolución natural.

El control puede ser placebo, tratamiento habitual o nada. En salud, comparar contra placebo cuando existe un tratamiento efectivo plantea un problema ético serio: se estaría privando a alguien de algo que funciona.

5 · Los diseños posibles

Diseño	Cómo se asigna	Cuándo conviene
Paralelo	Cada participante a un solo grupo	Lo habitual
Cruzado	Cada uno recibe las dos opciones, en orden sorteado	Condiciones estables; cada persona es su propio control
Factorial	Se sortean dos intervenciones a la vez	Estudiar dos preguntas con casi la misma muestra
Por conglomerados	Se sortean grupos enteros: escuelas, barrios, centros	Cuando la intervención se aplica al grupo y no a la persona

Las dos últimas filas tienen consecuencias estadísticas que conviene saber de antemano. El cruzado exige un período de lavado entre etapas para que el efecto de la primera no contamine la segunda. Y el de conglomerados —el más común en educación y política pública— obliga a analizar teniendo en cuenta que las personas de un mismo grupo se parecen entre sí: el tamaño de muestra efectivo es menor que la cantidad de participantes. Ver efecto de diseño.

6 · Intención de tratar

Es la regla de análisis que más cuesta aceptar y la más importante:

Parece contraintuitivo —¿por qué contar como tratado a alguien que abandonó?— y tiene una razón sólida: quienes abandonan no son un grupo al azar. Suelen abandonar los que peor responden o los que más efectos adversos tienen. Si se los excluye, el grupo tratado queda depurado de sus peores casos y el tratamiento parece mejor de lo que es.

Analizar solo a quienes cumplieron —análisis por protocolo— rompe el equilibrio que la aleatorización había logrado, y con eso se pierde lo único que el diseño aportaba.

7 · Las fases, en investigación clínica

Cuando lo que se prueba es un fármaco, el camino está estandarizado y cada etapa responde una pregunta distinta:

Fase	Pregunta	Participantes
I	¿Es seguro? ¿Qué dosis se tolera?	Decenas, sanos o muy seleccionados
II	¿Muestra algún efecto?	Un par de cientos
III	¿Es mejor que lo que ya existe?	Cientos o miles, aleatorizados
IV	¿Qué pasa en el uso real, a largo plazo?	Todos los que lo usan, después de aprobado

La fase III es la que corresponde al diseño de esta entrada. La IV es observacional y es donde aparecen los efectos adversos poco frecuentes, que ningún ensayo previo tenía tamaño suficiente para detectar.

8 · Fuera de la clínica

La lógica es idéntica en cualquier campo:

• Educación. Dos métodos de enseñanza asignados al azar por curso — un ensayo por conglomerados.
• Políticas públicas. Un programa que se implementa primero en localidades elegidas al azar.
• Agronomía. Parcelas asignadas al azar a distintos tratamientos; es de hecho el origen histórico del diseño experimental.
• Marketing. Las pruebas A/B son ensayos aleatorizados.

Ver aleatorización y control para el tratamiento estadístico general.

9 · Errores frecuentes

• Asignar por un mecanismo predecible. Alternar, o usar el día de la semana, permite manipular la asignación aunque nadie lo haga a propósito.
• No ocultar la asignación. Aunque el sorteo sea impecable, si el reclutador sabe qué sigue, puede decidir quién entra.
• Confundir ocultamiento con enmascaramiento. El primero protege la asignación; el segundo, la medición del resultado.
• Analizar por protocolo en lugar de por intención de tratar. Destruye el beneficio de la aleatorización.
• No tener grupo de control. Un antes-después sin comparación no distingue el efecto de la evolución natural.
• Aleatorizar grupos y analizar personas. En un ensayo por conglomerados, los datos están correlacionados dentro de cada grupo y el análisis tiene que reflejarlo.
• No declarar las pérdidas. Cuántos abandonaron y de qué grupo es información obligatoria, y va en el diagrama de flujo.
• Cambiar el resultado principal después de ver los datos. Es la razón por la que existen los registros públicos de ensayos: el resultado primario se declara antes.
• Confundir aleatorización con muestreo aleatorio. El primero asigna tratamientos entre los participantes; el segundo elige participantes de una población. Un ensayo puede estar bien aleatorizado y no ser representativo de nadie.

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